Neuroblastoom.

Wat is een neuroblastoom?

Het neuroblastoom is een tumor van het onwillekeurige of autonome zenuwstelsel (sympathetic nervous system in engelstalige literatuur) dat b.v. zorgt voor het activeren van spijsvertering en bloeddruk. Het onwillekeurige zenuwstelsel ontstaat uit de zogenaamde neurale lijst (neural crest) in het zich ontwikkelende embryo. Het groeit uiteindelijk uit tot zenuwvezel-grensstrengen die langs de wervelkolom lopen van de hals tot aan het staartbeen. Het merg van de bijnieren vormt ook onderdeel van het onwillekeurige zenuwstelsel. De bijniermerg produceert hormonen zoals adrenaline (stress hormoon) en adrenaline-achtige stoffen. De bijnieren bevinden zich bovenop de beide nieren achterin de buik. Neuroblastomen kunnen overal in het onwillekeurige zenuwstelsel ontstaan, met een voorkeur voor de bijnieren. Neuroblastomen ontstaan waarschijnlijk als gevolg van een fout in de orgaan-ontwikkeling van embryo en pasgeborene en behoren daarom tot de zogenaamde embryonale tumoren.

Wat voor klachten horen erbij?

De meeste patienten hebben een tumor in de buik (60-75%), een kleiner deel in de borstholte (15-25%), hals (5%) of bekken (10%). De buiktumoren geven klachten van een opgezette buik, soms met buikpijn, misselijkheid, maar meestal met opvallend weinig klachten. In de borstholte geven neuroblastomen vaak weinig tot geen klachten. In de hals staat zwelling op de voorgrond, en soms is er druk op de luchtpijp (benauwdheid, hoorbare ademhaling). In het bekken geeft de tumor soms aanleiding tot obstructie van blaas en/of darm met plasstoornissen of obstipatie. Uitzaaiingen komen voornamelijk voor in botten en beenmerg (binnenste van bot), en soms lymfeklieren of longen. Dit kan aanleiding geven tot wisselende klachten van pijn in botten en gewrichten, niet willen lopen, algemeen niet lekker voelen. Ook hebben patienten met uitzaaiingen meer algemene klachten zoals gewichtsverlies, verminderde eetlust, bloedarmoede, lusteloosheid en klagelijk gedrag. Bij diagnose heeft ongeveer de helft van de patienten een beperkte, gelocaliseerde tumor zonder uitzaaiingen, en de andere helft een zogenaamde hoog risico tumor met of zonder uitzaaiingen.

Hoe vaak komt het voor?

Het neuroblastoom is na de hersentumoren de meest voorkomende vaste tumor van de kinderleeftijd. Ongeveer 10 op de 1.000.000 kinderen wordt er jaarlijks door getroffen, oftewel 8-10% van alle kinderen met kanker. Dit betekent dat er in Nederland ongeveer 25 nieuwe patienten per jaar zijn, waarvan er jaarlijks 5-10 in het Kinderoncologisch centrum Rotterdam worden behandeld. Een neuroblastoom ontstaat meestal onder de leeftijd van 5 jaar, en is zeldzaam boven de 10 jaar. Gemiddeld zijn de patienten ongeveer 2 jaar bij diagnose.

Waardoor wordt een neuroblastoom veroorzaakt?

Het is niet precies bekend hoe een neuroblastoom ontstaat. Het neuroblastoom behoort tot de zogenaamde embryonale tumoren omdat er waarschijnlijk een fout ontstaat tijdens de embryonale periode waardoor de tumoren kunnen ontstaan. De fout voorkomt dat een of enkele cellen zich normaal ontwikkelen tot cellen van het autonome zenuwstelsel. In plaats daarvan blijven het primitieve, snel delende cellen die niet geremd worden en zich zelfs makkelijk kunnen verspreiden (uitzaaien) over het lichaam. De fout is waarschijnlijk een combinatie van meerdere afwijkingen in het erfelijke materiaal van de tumorcellen. Enkele van die afwijkingen zijn bekend en worden onderzocht in de tumoren van alle patienten. Zo kan bij neuroblastomen een te hoog aantal van een specifiek groei-gen of kanker-gen voorkomen. Dit gen heet N-myc en verhoogde activiteit van dit N-myc maakt de tumorcel extra actief en agressief. Ook het ontbreken van stukjes van het erfelijke materiaal in de tumorcellen kan ongunstig zijn. Er kunnen dan beschermende genen wegvallen die normaal de balans handhaven in de celgroei. Een bekend voorbeeld is het ontbreken van een stukje van chromosoom 1. Dit komt bij neuroblastomen voor, maar ook wel bij andere tumoren. De specifieke beschermende genen die op dit stukje chromosoom 1 liggen zijn nog niet bekend. Het is belangrijk vast te stellen dat alle andere, gezonde lichaamscellen NIET deze afwijkingen in het erfelijke materiaal hebben en er dus geen sprake is van een erfelijke ziekte. Andere kinderen in het gezin hebben dus geen verhoogd risico op kanker, en ook is er geen noodzaak tot pre-nataal onderzoek bij uw eventuele volgende kind.

Hoe stellen we de diagnose?

1. Bij de diagnose wordt gebruik gemaakt van het feit dat 95% van de neuroblastomen een teveel aan adrenaline-achtige stoffen produceert. Deze stoffen zijn aantoonbaar in de urine. Het beste is dit te bepalen in verzamelde urine van 24 uur. Ook bij het bepalen van het effect van de behandeling wordt gebruik gemaakt van dit onderzoek tijdens en na de behandeling.
2. Neuroblastoomcellen nemen MIBG (Meta-jodobenzylguanidine) op omdat het lijkt op noradrenaline. Van deze eigenschap wordt gebruik gemaakt bij de 123I-MIBG scan, een nucleaire scan waarbij radioactief jodium ( 123I) in het MIBG molecuul zit. Dit hoopt zich op in de neuroblastoomcellen en dit is zichtbaar te maken met een speciale camera (gamma-camera). Zo is dius vaak vast te stellen waar de tumor en eventuele uitzaaiingen zitten. Ook de 123I-MIBG scan wordt veel gebruikt tijdens en na de therapie ter evaluatie.
3. Altijd zal getracht worden een stukje van de tumor weg te nemen via een biopsie. Dit is nodig om de tumor onder de microscoop te kunnen beoordelen, de diagnose te stellen en iets te kunnen zeggen over de agressiviteit van de tumor. Tevens kan uit hetzelfde stukje weefsel onderzoek worden gedaan naar de fouten in het erfelijke materiaal. Als er daarna nog weefsel over zal dit niet weggegooid worden, maar gebruikt worden voor onderzoek, indien de patient of de ouders hier toestemming voor geven.
4. De uitbreiding van de tumor moet worden vastgesteld met behulp bvan de 123I-MIBG scan, maar ook door middel van zogenaamde beenmerg puncties en botbiopten. Dit zijn prikken in het bot van de heup, waarbij beenmerg wordt opgezogen en met een holle naald een stukje bot-beenmerg wordt weggehaald. Deze worden beoordeeld onder de microscoop op de aanwezigheid van tumorcellen.
5. Indien nodig zal er een CT-scan of MRI scan worden gemaakt. Tevens wordt er een foto van de longen gemaakt en bloedonderzoek gedaan.

Is er een behandeling voor het neuroblastoom?

Bij de behandeling wordt gebruik gemaakt van verschillende mogelijkheden. Chemotherapie en operatie vormen de basis van de behandeling. De gebruikte middelen in de behandeling zijn vincristine, etoposide, cyclofosfamide, carboplatin en cisplatinum en topotecan. Bestraling van de tumor is ook effectief maar wordt alleen incidenteel gebruikt vanwege serieuze bijwerkingen aan gezonde, omringende weefsels. Een speciale vorm van tumorspecifieke bestraling wordt wel vaak gebruikt en heet 131I-MIBG therapie . Het berust op het principe dat radioactief jodium (131I) wordt gekoppelt aan een MIBG molecuul. MIBG lijkt op noradrenaline en wordt specifiek opgenomen door de tumorcellen. Tevens is het zo dat tumorcellen extra veel van deze stof opnemen. Zodoende kan er zich veel van deze stof met het radioactieve jodium opstapelen in de tumorcellen, maar weinig in gezonde weefsels. Er vindt dan een tumorspecifieke bestraling plaats die de gezonde weefsels nauwelijks aantast. De behandelprotocollen die gebruikt worden zijn samengesteld in nauwe samenwerking met de kinderoncologen van het AMC en worden de AMRO (Amsterdam-Rotterdam) protocollen genoemd. In zijn algemeenheid worden kleine, gelocaliseerde tumoren behandeld met alleen chirurgische verwijdering wat in veruit de meeste patienten leidt tot totale genezing. Bij grotere tumoren wordt gebruik gemaakt van 131I-MIBG therapie, chemotherapie en operatie. Ook deze groep patienten heeft een prima kans op genezing varierend van 80-90 %. Bij zogenaamde hoog risico neuroblastomen, vaak met uitzaaiingen is de genezingskans veel slechter en wordt er intensiever behandeld met 131I-MIBG therapie, chemotherapie, operatie en ook hoge dosis chemotherapie met zogenaamde beenmerg transplantatie met het eigen beenmerg van de patient (autologe transplantatie). De genezingskans van deze kinderen varieert van 25-50%.

Zijn er ook bijwerkingen?

De MIBG therapie is een behandeling met radioactief jodium. Dit wordt ook opgenomen door de schildklier. Daarom moet zowel bij de 123I-MIBG scans als de 131I-MIBG behandeling de schildklier beschermd worden. Dit gebeurt met behulp van drie medicijnen. Kaliumjodide zorgt dat de de schildklier verzadigd is met jodium, zodat die minder opneemt. Strumazol maakt de schildkliercellen minder actief. Als gevolg van de verminderde activiteit van de schildklier moet schildklierhormoon (tijdelijk) bijgegeven worden in de vorm van thyrax.

Chemotherapie geeft op korte termijn meestal misselijkheid, braken en haaruitval. Tevens kan er een grote gevoeligheid voor infecties ontstaan als gevolg van de inwerking op het afweer systeem. Al deze effecten zijn tijdelijk. Chemotherapie geeft ook kans op blijvende schade. Bij de behandeling van neuroblastomen wordt gebruik gemaakt van vooral vincristine, etoposide, cyclofosfamide, carboplatin en cisplatinum en topotecan. Vincristine kan schade geven aan zenuwweefsel. Dit geeft bij een aantal patienten kortdurende pijn in de benen, buik en/of kaken in de dagen na injectie. Verder kan er obstipatie ontstaan als gevolg van traag werkende darmen (schade aan darmzenuwen) en loopstoornissen (schade aan zenuwen van benen en voeten). De meeste van deze klachten zijn tijdelijk, maar de loopstoornissen gaan soms niet helemaal over. Etoposide geeft mogelijk een zeer licht verhoogde kans op een nieuwe kankervorm, vele jaren na de behandeling. Cyclofosfamide kan schade geven aan de nieren en dit wordt regelmatig gecontroleerd met bloedonderzoek. Carboplatin en cisplatinum kunnen schade geven aan het gehoor. Dit wordt gecontroleerd met behulp van gehoortesten. Van topotecan zijn geen lange termijn effecten bekend.

Welke factoren hebben invloed op het succes van de behandeling?

In de loop van 20 jaar onderzoek zijn er vele factoren bekend geworden die van invloed zijn op het succes van de behandeling. Belangrijke factoren zijn 1. De leeftijd bij diagnose. Kinderen jonger dan een jaar bij diagnose hebben om onbekende redenen een betere genezingskans dan kinderen ouder dan 1 jaar met dezelfde tumor. 2. Hoe ziet de tumor er onder de microscoop uit? Ziet het er primitief en aggressief uit ziet (ongunstig) of is er uitrijping te zien zodat het meer lijkt op normaal zenuwweefsel (gunstiger). 3. Is er DNA schade in de tumorcellen aanwezig? Met name het vaker voorkomen (amplificatie) van het kankervormende gen N-myc in de tumorcellen is ongunstig en kan aanleiding vormen de behandeling aan te passen. Voor punt 2. en 3. is het belangrijk bij de diagnose een stukje van de tumor te verwijderen voor onderzoek. Tevens zullen we dan wat bloed van het kind en van de ouders afnemen dat dient ter controle van het tumor materiaal. Een neuroblastoom is geen erfelijke tumor en de bloedafnames zijn niet bedoeld om te zien of er bij de ouders afwijkingen zijn. Het bloed is alleen nodig als controlemateriaal bij de ingewikkelde analyses van de tumor van het kind.

Zijn er andere behandelingen bekend voor het neuroblastoom?

Internationaal bestaan verschillende behandelingstrategieen voor het neuroblastoom. De verschillen zijn voornamelijk verschillen in chemotherapie combinaties en de intensiteit van de chemotherapie. Ondanks de soms andere benadering, zijn de resultaten van de verschillende behandelingen zeer vergelijkbaar. 131I-MIBG therapie wordt in slechts een beperkt aantal internationale klinieken gegeven. De ervaring heeft geleerd dat het goed vergelijkbaar is met chemotherapie maar milder is in bijwerkingen. In het Erasmus MC / Sophia is inmiddels veel ervaring met de verschillende neuroblastoom behandelprotocollen.